Analisi genetica

Cardiomiopatie: consulenza ed analisi genetica

Un cenno alla storia: la struttura del DNA è stata scoperta nel 1953, grazie agli studi di Rosalind Franklin, che per prima immaginò la sua struttura ad elica. Le immagini ottenute servirono poi a Watson e Crick per dimostrare la loro teoria (1958), per la quale vinsero il premio Nobel nel 1962.

Cos’è il DNA, cioè il codice genetico ?  Ogni cellula di ogni essere vivente contiene il DNA, una struttura molto complessa formata principalmente da un doppio filamento, avvolto su se stesso a formare una doppia elica. Il DNA contiene il codice genetico, formato da un alfabeto di sole 4 lettere (ATGC), che allineandosi in diversa sequenza di 3 lettere consecutive, cioè a triplette, dette “codoni”, consentono di produrre i 20 aminoacidi fondamentali (es. Arginina, Lisina, Glicina, Alanina, etc). Questi aminoacidi, a loro volta, legandosi fra loro, producono tutte le proteine necessarie al funzionamento del nostro organismo.

Un “gene” è costituito da un numero variabile di codoni, che codificano gli aminoacidi, che servono a produrre le singole diverse proteine come, ad esempio, la “Miosina”, la “Troponina T o I” o la “Proteina C legante la miosina”, proteine fondamentali per la contrazione delle cellule del cuore, oppure la “Desmoplachina” per l’adesione delle cellule fra loro o la “Titina”.

Nel 2003 il codice genetico dell’uomo è stato analizzato e sono stati individuati oltre 25.000 geni.

Dove sta il DNA ?  Il DNA è delicato e la sua integrità va preservata. E’ racchiuso all’interno del nucleo della cellula, dove si replica ad ogni divisione cellulare in modo da mantenere possibilmente intatta l’informazione genetica di quell’organismo o di quell’individuo. Non potendo abbandonare il nucleo, il DNA ha bisogno di un intermediario, detto RNA, che copi l’informazione codificata nei geni e la trasporti verso l’area della cellula che sta intorno al nucleo detta “citoplasma”, dove vengono assemblate le proteine e si svolgono le principali attività della cellula stessa.

L’RNA messaggero, una molecola simile al DNA, ma con un solo filamento, copia il codice dal corrispondente DNA, e funziona come uno stampo per ogni specifico codone. Ogni codone produce  il suo aminoacido e la sequenza di aminoacidi  forma una proteina di lunghezza e conformazione spaziale precisa, per garantire la funzione che dovrà svolgere.

Che succede se il codice si altera, oppure viene trascritto in modo errato?

Si possono verificare diversi errori, detti “mutazioni” o “varianti”, che fanno produrre una proteina, ad esempio, mancante di alcune parti, come ad esempio, un libro cui mancano alcune pagine. Una proteina malfunzionante può essere responsabile di malattie, e quindi anche Cardiomiopatie, che possono essere riconosciute alla nascita, più spesso in età adulta. Se le “mutazioni” vengono trasmesse ai figli, queste malattie si definiscono “ereditarie”, come succede, ad esempio, nella maggior parte delle Cardiomiopatie.  Tuttavia, le mutazioni possono anche avere un ruolo positivo. Ad esempio, contribuiscono alla diversità degli individui, ad esempio nei figli, oppure in una popolazione, in modo da garantire la variabilità della specie e il continuo adattamento all’ambiente che cambia.

Oggi conosciamo migliaia di “mutazioni”, in numerosi geni che causano Cardiomiopatie,  anche se diversi geni restano ancora da identificare.

La ricerca delle “mutazioni” nei geni finora conosciuti è importante per valutare bene il paziente che ha una Cardiomiopatia ed i suoi familiari.

L’analisi genetica (NGS – next generation sequencing) permette di identificare una o più mutazioni (dette anche “varianti”) del codice genetico in uno o più geni, responsabili dello sviluppo della Cardiomiopatia.   Per ogni tipo di Cardiomiopatia vengono analizzati gruppi di geni di più frequente riscontro.

Ad esempio per i pazienti con Cardiomiopatia ipertrofica vengono analizzati inizialmente 12 geni: MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2, MYL3, GLA, LAMP 2, PRKAG2, TTR.  Nel caso non vengano identificate mutazioni genetiche in questi geni, può essere richiesta dal cardiologo un’analisi più approfondita con l’estensione dell’analisi ad ulteriori gruppi di geni.

In alcuni laboratori vengono subito analizzati un numero superiore di geni (ad es. 45 o 174) ed in alcuni casi è possibile esaminare anche tutto l’insieme dei geni (Esoma).

L’analisi genetica consente di :

• identificare con più precisione il tipo di malattia alla base della Cardiomiopatia
• scegliere la terapia più appropriata
• effettuare una valutazione più accurata del rischio di evoluzione e complicanze negli anni successivi, ovviamente insieme ad altri elementi clinici e strumentali (ad esempio: ECG, ECOcardiogramma, Risonanza magnetica cardiaca, Test cardiorespiratorio, ECG dinamico)
• verificare se è presente trasmissione familiare della Cardiomiopatia, ricercando la mutazione anche nei familiari

Con le tecniche attuali la rilevazione di una variante genetica è più frequente se una Cardiomiopatia è stata già diagnosticata, mediante ECG ed ECO, anche in altri familiari (la probabilità è di circa 60%, mentre è più bassa se non è stata riscontrata nei familiari circa 30%).

L’analisi genetica deve essere preceduta da una consulenza genetica, fatta dallo specialista in genetica o dal cardiologo esperto, come anche l’interpretazione del referto scritto.

IL FUTURO : Uno degli obiettivi della ricerca scientifica è la correzione delle mutazioni genetiche, da applicare nella cura nei tumori e delle malattie genetiche ereditarie, incluso le Cardiomiopatie. Tuttavia la modificazione dei geni comporta numerosi problemi etici ed è tuttora oggetto di studio.