di Alessia Argirò
La dr.ssa Alessia Argirò lavora con un assegno di ricerca dell’Università di Firenze presso la UNIT Cardiomiopatie dell’AOU Careggi diretta dal Prof. Iacopo Olivotto
Nel 2023 con il supporto dell’Università di Firenze e dell’associazione AICARM APS ho trascorso un periodo di studio focalizzato sulle nuove terapie per il trattamento delle cardiomiopatie presso l’Università della California a San Diego (UCSD), dove è stata sviluppata la prima terapia genica cardiologica. Ma facciamo un passo indietro per comprendere meglio l’argomento.
La terapia genica è un approccio innovativo per il trattamento delle malattie genetiche, ed è già utilizzata per il trattamento di malattie neuromuscolari, patologie oculistiche ed ematologiche causate da una mutazione (definita anche “variante”) genetica rara in un singolo gene.
L’obiettivo della terapia genica è quello di andare a trattare la patologia genetica alla radice, andando quindi ad interagire con il codice genetico della cellula. Il codice genetico (DNA) contiene tutte le informazioni necessarie alla produzione delle proteine necessarie per il funzionamento del nostro organismo e la sua integrità è fondamentale per la sintesi di proteine di adeguata qualità e quantità. Così come in un libro un errore nella scrittura delle parole può alterare il significato di una frase, così una “variante” nel codice genetico può determinare la mancanza di una proteina o la produzione di una proteina malfunzionante. La terapia genica consiste quindi nel fornire alla cellula la “parola corretta”, quindi una porzione di codice genetico funzionante, in modo che la cellula stessa possa produrre la proteina funzionante. Al fine di portare la porzione corretta di codice genetico è necessario uno specifico trasportatore ed il metodo più comune è quello di utilizzare un virus modificato. La terapia genica consiste quindi in una porzione di codice genetico racchiusa all’interno di un virus (adenovirus) innocuo per il nostro organismo, e viene somministrata una volta nella vita con una infusione endovenosa.
Proprio all’Università della California San Diego (UCSD) è stata sviluppata la prima terapia genica per una malattia cardiaca ereditaria: la malattia di Danon, una malattia caratterizzata dall’accumulo di glicogeno.
La malattia di Danon è dovuta a varianti nel gene che codifica per una proteina necessaria all’eliminazione dei rifiuti cellulari. Infatti così come fra i lavori domestici è necessario sbarazzarsi dei rifiuti, anche la cellula ha necessità di eliminare le proprie componenti usurate ed esegue questo processo mediante piccole vescicole ripiene di “detersivi cellulari” chiamate lisosomi. Nella malattia di Danon viene a mancare la proteina, chiamata LAMP2B, necessaria alla maturazione dei lisosomi, e di conseguenza i “rifiuti cellulari”, in questo caso il glicogeno, si accumulano, alterando la funzionalità della cellula. A livello cardiaco la patologia si manifesta nei maschi in diversi modi, spesso con una forma severa di cardiomiopatia ipertrofica (CMI) , che usualmente richiede il trapianto cardiaco entro i 20 anni di età, mentre nelle femmine le manifestazioni sono più tardive.
Nel laboratorio del Prof. Eric Adler, è stata sviluppato un tipo di terapia genica costituito dal gene LAMP2B racchiuso in un virus capace di entrare nelle cellule del cuore.
Il prodotto è stato inizialmente testato negli animali da esperimento: nei topi con malattia di Danon, nei quali si è osservata la produzione della proteina mancante ed un prolungamento della sopravvivenza. Vorrei sottolineare che l’attività di ricerca che ha consentito questa importante scoperta è stata finanziata da un paziente, al quale è infatti intitolato il laboratorio ed il centro cardiomiopatie (Strauss-Wilson Center for Cardiomyopathy). Questo approccio è stato poi testato in giovani pazienti con malattia di Danon in uno studio in cui ha partecipato l’Università di San Diego. I risultati dello studio non sono ancora stati pubblicati, ma sono stati diffusi alcuni risultati preliminari che hanno mostrato la produzione della proteina funzionante a livello cardiaco ed una regressione della CMI. I risultati incoraggianti dello studio hanno consentito di portare avanti la sperimentazione ed a breve inizierà anche in Europa un ulteriore studio sui pazienti maschi con malattia di Danon. L’ unico centro in Italia invitato a partecipare sarà l’AOU Meyer e lo sperimentatore principale sarà il Prof. Iacopo Olivotto.
A San Diego ho avuto l’opportunità di partecipare alle attività cliniche relative agli studi di terapia genica, conoscendo di persona i pazienti già trattati ed osservando le tecniche di somministrazione del farmaco ed il monitoraggio successivo. Inoltre ho potuto partecipare alle attività di sviluppo di nuovi prodotti di terapia genica per il trattamento di altre cardiomiopatie. Sempre nel laboratorio del Prof. Adler è infatti in fase di studio un farmaco per i pazienti con CMI, causata da una variante nei geni che codificano per il sarcomero, cioè il “motore” che consente la contrazione del cuore. In particolare, il gene oggetto dello studio codifica per la troponina I, una proteina che agisce come il “freno” del muscolo cardiaco. Nella CMI causata da variante nel gene della troponina I la proteina non “frena” a sufficienza la contrazione e così determina un ridotto rilasciamento del cuore. Il farmaco, costituito dal gene corretto per la troponina I racchiuso in un virus, verrà a breve testato su animali da esperimento.
Numerose sono le terapie geniche in fase di sviluppo e in fase di studio clinico sugli umani affetti da Cardiomiopatia. Sono infatti in corso studi di terapia genica per alcuni tipi di CMI, in particolare la forma dovuta a mutazioni del gene MYBPC3, la più comune, di cardiomiopatia aritmogena in particolare la forma dipendente dal gene PKP, di malattia di Fabry, di atassia di Friedreich ed amiloidosi cardiaca da transtiretina.
Nell’amiloidosi cardiaca da transtiretina la patologia è dovuta ad un accumulo progressivo di proteina alterata (la transtiretina), non all’interno delle le cellule del cuore (cardiomiociti), ma fra i cardiomiociti, determinando così un aumento dello spessore delle pareti e lo sviluppo della cardiomiopatia, solitamente in età adulta ed età avanzata. Per questa condizione è in corso uno studio che utilizza una tecnica diversa, che consiste nel “tagliare” il gene della transtiretina in modo che la transtiretina non venga più prodotta. In questo caso sono stati già pubblicati risultati incoraggianti sull’utilizzo di questo approccio ed uno studio clinico è in corso presso il Centro interaziendale per le Cardiomiopatie (AOU Meyer e Careggi).
Aspettiamo con fiducia i risultati degli studi clinici per la valutazione di efficacia e sicurezza della terapia genica, che potrebbe modificare completamente la storia naturale delle cardiomiopatie.
Ringrazio sentitamente AICARM, per il supporto economico fornito, oltre ai Prof. Cecchi ed Olivotto che mi hanno consentito di fare questa esperienza entusiasmante con l’obiettivo di iniziare a sperimentare queste nuove tecniche di trattamento anche in Italia.