IL DECENNIO DEL CUORE: TERAPIE ALL’ORIZZONTE PER LE CARDIOMIOPATIE GENETICHE

La medicina di precisione prevede di sviluppare farmaci mirati al profilo di sottogruppi di pazienti (o addirittura al singolo individuo) piuttosto che a tutti i pazienti con Cardiomiopatia.

E’ stata la grande novità nella ricerca biomedica del decennio 2010-2020, che ha visto comparire nella pratica clinica centinaia di nuove molecole dotate di meccanismi di azione estremamente mirati. Tuttavia quasi tutte sono state sviluppate per patologie tumorali, a volte con risultati stupefacenti, ma non per le malattie cardiovascolari, nelle quali vengono ancora usati con successo farmaci non specifici (betabloccanti, diuretici, etc.), di ampia diffusione e basso costo.

Non ne hanno quindi beneficiato i pazienti con malattie genetiche, comprese le Cardiomiopatie e le loro diverse forme rare di tipo sindromico e metabolico. Però gli studi più recenti consentono di sperare che il 2020-2030 possa diventare un vero e proprio decennio del cuore. Sono in fase di sperimentazione o addirittura già in uso terapie molecolari e geniche per varie patologie genetiche finora orfane di trattamenti specifici, quali , ad esempio, l’Amiloidosi cardiaca, la Distrofia muscolare di Duchenne, la malattia di Fabry, alcune forme di cardiomiopatia dilatativa e la malattia di Danon.

Ma uno dei settori più promettenti è quello che riguarda la Cardiomiopatia ipertrofica (CMI), la cardiopatia genetica più comune nella popolazione generale, con una prevalenza stimata di oltre 100mila persone in Italia. Il difetto alla base di questa patologia è una forma di “doping” naturale, per il quale le proteine contrattili geneticamente modificate vengono attivate in maniera eccessiva, provocando un consumo abnorme di energia e un invecchiamento precoce del muscolo cardiaco in alcune sue parti. Questa anomalia sarebbe alla base di molte manifestazioni cliniche, come le aritmie,  l’ostruzione dinamica, la progressione di malattia con lo sviluppo della fibrosi (documentata dalla Risonanza magnetica cardiaca con mezzo di contrasto) e lo scompenso cardiaco.

I ricercatori di due compagnie americane (Myokardia e Cytokinetics) hanno messo a punto molecole in grado di ridurre la contrattilità del cuore, moderandola e riportandola a livelli normali. In pratica, l’azione di questi farmaci è quella di trasformare un motore turbo-iniezione in un diesel, con l’intento di far durare di più il motore, prevenire guasti e ridurre i consumi. La molecola sviluppata da Myokardia, chiamata Mavacamten, in uno studio preliminare (detto di “Fase 2”) in pazienti con CMI ostruttiva, ha dimostrato di ridurre o eliminare l’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro, una conseguenza negativa della supercontrattilità cardiaca. In questi pazienti è stata riportata anche una netta riduzione dei sintomi, soprattutto quelli da sforzo. Uno studio successivo, di “Fase 3” chiamato Explorer-HCM (quello che cioè serve per portare alla registrazione del farmaco e alla successiva messa in commercio) ha dato risultati molto positivi. Di conseguenza il farmaco sarà impiegato nei pazienti con CMI ostruttiva, con l’obiettivo – tra l’altro – di ridurre la necessità di interventi cardiochirurgici di “miectomia”o di “alcoolizzazione”, le due modalità più frequenti con le quali si elimina l’ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro attualmente. La speranza è che il farmaco possa funzionare altrettanto bene anche sui pazienti che non hanno ostruzione all’efflusso; dati recenti da uno studio pilota denominato Maverick-HCM con  la molecola sviluppata da un’altra compagnia (Cytokinetics), che ha solo una sigla (CK-274) sono incoraggianti. Ora è in corso lo studio di fase 2 (Redwood-HCM).

Parallelamente alla scoperta di farmaci nuovi, viene attivamente perseguito un approccio denominato “riposizionamento terapeutico” di farmaci già noti, una frontiera se vogliamo low-cost ma altrettanto importante della ricerca farmacologica. Lo sviluppo di molecole ha costi elevatissimi (milioni di euro dalla sintesi in laboratorio fino agli studi clinici e la commercializzazione), che inevitabilmente si ripercuotono sul prezzo a carico del sistema sanitario. La ricerca del riposizionamento terapeutico punta invece a trovare nuovi utilizzi per farmaci già esistenti nella cura di malattie diverse da quelle per cui sono stati sviluppati (un tipico esempio è l’aspirina nella prevenzione dell’infarto miocardico). Secondo questo approccio, ad esempio un antiepilettico può rivelarsi efficace nel curare infezioni, o un antibiotico può servire per trattare malattie del metabolismo. Molti sforzi sono diretti in questo senso, per garantire terapie sostenibili a tutti. Un esempio di riposizionamento terapeutico che riguarda la CMI è la Ranolazina, un bloccante del canale lento del calcio a livello delle cellule muscolari cardiache. Questo farmaco interferisce sui livelli di calcio, uno ione fondamentale per la contrazione cellulare, e quindi sulla contrattilità da esso regolata. La Ranolazina è in grado di ridurre il consumo di ossigeno cellulare (se vogliamo fare un paragone con il motore di un’auto, come ridurre il consumo di carburante). Per questo, viene utilizzato con successo da oltre 10 anni nei pazienti con cardiopatia ischemica, da malattia coronarica. Sulla base di sperimentazioni ideate ed effettuate presso l’Università di Firenze, il farmaco si è dimostrato efficace nel ridurre i sintomi dei pazienti con CMI, non solo per un effetto sull’ischemia miocardica e sul consumo energetico, ma anche per effetti vantaggiosi sul rilasciamento miocardico, gravemente alterato in questa patologia. Inoltre, la Ranolazina ha mostrato in alcuni pazienti un chiaro effetto di prevenzione delle aritmie ventricolari, che sono quelle associate al rischio di arresto cardiaco e morte improvvisa. Sulla base di queste sperimentazioni, i pazienti con CMI hanno potuto beneficiare di un farmaco mirato a meccanismi chiave della loro patologia in seguito a un iter rapido e dai costi contenuti.

Gli sviluppi futuri potenzialmente più risolutivi, ma anche più lontani nel tempo, sono quelli legati alla terapia genica, tramite la quale si spera di poter risolvere alla radice il problema genetico e quindi di curare definitivamente le Cardiomiopatie. Questo approccio è già in fase avanzata di studio in alcune patologie come la Distrofia muscolare di Duchenne e la malattia di Fabry, che permettono un approccio relativamente più semplice dal punto di vista tecnico. Nel caso della CMI una soluzione radicale di questo tipo appare ancora lontana, perché legata a modificazioni di proteine strutturali del cuore, le cui cellule mature non vanno incontro a riproduzione. La terapia genica dovrebbe essere in grado di portare il gene sano all’interno di ciascuna cellula per normalizzarla introducendo il gene normale: purtroppo non disponiamo ancora di vettori in grado di fare una cosa del genere.

Data l’entità dello sforzo internazionale in questo affascinante settore della biomedicina, tuttavia, è verosimile che entro la fine del decennio appena iniziato le prospettive per i pazienti con Cardiomiopatie andranno oltre ogni nostra attuale previsione.